Lamotrigine

1. DCI / Nom commercial

• DCI : Lamotrigine
• Noms commerciaux : Lamictal (GSK), génériques multiples
• Formes disponibles : comprimés (25, 50, 100, 200 mg), comprimés dispersibles/à croquer, forme à libération prolongée (XR)

2. Classe thérapeutique

Antiépileptique de deuxième génération, thymorégulateur. Classe ATC : N03AX09.

3. Mécanisme d'action

La lamotrigine agit principalement par blocage des canaux sodiques voltage-dépendants (Nav1.1-1.9) à l'état inactivé, stabilisant les membranes neuronales et inhibant la libération de glutamate. Elle inhibe également les canaux calciques voltage-dépendants de type N et P/Q, réduisant la neurotransmission excitatrice.

Contrairement aux autres thymorégulateurs, son profil pharmacodynamique explique son efficacité préférentielle sur la polarité dépressive du trouble bipolaire plutôt que sur la polarité maniaque.

4. Indications AMM

Épilepsie

• Épilepsies partielles (focales) avec ou sans généralisation secondaire (adulte et enfant > 2 ans)
• Crises généralisées tonico-cloniques
• Crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut
• En monothérapie ou en association

Trouble bipolaire

• Prévention des épisodes dépressifs chez les patients présentant un trouble bipolaire de type I, prédominance dépressive (adulte >= 18 ans)
• Pas d'AMM en phase aiguë (maniaque ou dépressive), bien qu'utilisée hors AMM dans la dépression bipolaire aiguë

5. Posologie et schéma de titration

La titration lente est IMPÉRATIVE pour prévenir le syndrome de Stevens-Johnson (SJS).

Monothérapie ou association SANS valproate ni inducteur

Semaine	Posologie
S1-S2	25 mg/jour
S3-S4	50 mg/jour
S5	100 mg/jour
S6+	200 mg/jour (dose cible)

Dose maximale : 200 mg/jour en monothérapie dans le trouble bipolaire. Jusqu'à 500 mg/jour en épilepsie si nécessaire.

Association avec VALPROATE (inhibiteur)

Semaine	Posologie
S1-S2	25 mg un jour sur deux
S3-S4	25 mg/jour
S5	50 mg/jour
S6+	100 mg/jour (dose cible)

La dose cible est réduite de moitié du fait de l'inhibition de la glucuronoconjugaison par le valproate.

Association avec INDUCTEURS (carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital)

Semaine	Posologie
S1-S2	50 mg/jour
S3-S4	100 mg/jour (en 2 prises)
S5	200 mg/jour
S6+	300-400 mg/jour (dose cible)

Règles fondamentales de titration

• Ne jamais augmenter de plus de 50 mg toutes les 1-2 semaines
• En cas d'oubli de plus de 5 jours : reprendre la titration depuis le début
• Toute association/retrait de valproate ou d'inducteur impose un réajustement posologique

6. Effets indésirables

Fréquents (> 1%)

• Céphalées, sensations vertigineuses
• Diplopie, vision floue
• Nausées, vomissements, diarrhée
• Rash cutané bénin (environ 10% des adultes)
• Insomnie, somnolence
• Tremblements, ataxie

Graves — Réactions cutanées sévères

• Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) : 0,08% des adultes, 0,3% des enfants
• Nécrolyse épidermique toxique (NET / Lyell) : rare
• Risque maximal dans les 8 premières semaines de traitement
• Facteurs de risque : titration rapide, dose initiale élevée, association au valproate, âge < 16 ans, terrain HLA à risque (HLA-B*15:02 chez les patients d'origine asiatique du Sud-Est)

Conduite à tenir : arrêt immédiat et définitif de la lamotrigine devant tout rash suspect, en particulier si fièvre, atteinte muqueuse, ou lésions en cible. Ne pas réintroduire.

Autres effets graves rares

• Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (DRESS)
• Méningite aseptique
• Agranulocytose, anémie aplasique (très rare)
• Allongement du QT (à doses élevées)
• Lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) — signal de pharmacovigilance récent

7. Surveillance biologique

La lamotrigine ne nécessite pas de surveillance biologique systématique en routine, contrairement au lithium ou au valproate.

Dosage plasmatique (optionnel)

• Fourchette thérapeutique : 3-14 mg/L (épilepsie), 1-5 mg/L souvent suffisant dans le trouble bipolaire
• Indications du dosage : suspicion de non-observance, interactions, grossesse, insuffisance rénale ou hépatique, inefficacité clinique
• Prélèvement : à la vallée (avant la prise du matin)

Surveillance clinique

• Examen cutané systématique à chaque consultation les 2 premiers mois
• Éducation du patient : consulter en urgence en cas de rash, fièvre, adénopathies, lésions muqueuses
• NFS si signes d'appel (fièvre inexpliquée, angine, purpura)

8. Interactions médicamenteuses

Interaction MAJEURE : Valproate

Le valproate double la demi-vie de la lamotrigine (de 25-33h à environ 70h) par inhibition de la glucuronoconjugaison (UGT1A4). Conséquence :

• Diviser la dose cible de lamotrigine par 2
• Titration encore plus lente
• Risque accru de SJS si non ajusté
• Réciproquement, la lamotrigine réduit les concentrations de valproate d'environ 25%

Inducteurs enzymatiques

Carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, rifampicine réduisent de moitié les taux de lamotrigine par induction de l'UGT. Nécessitent des doses plus élevées.

Contraceptifs oraux estroprogestatifs

• Les estrogènes réduisent les taux de lamotrigine d'environ 50% par induction de la glucuronoconjugaison
• À l'inverse, pendant la semaine de pause (ou placebo), les taux remontent brutalement — risque de toxicité
• Recommandation : privilégier une contraception sans estrogène (progestatif seul, DIU au cuivre ou au lévonorgestrel) ou utiliser une contraception continue sans semaine de pause. Adapter la posologie de lamotrigine si estroprogestatif incontournable

Autres interactions

• Lopinavir/ritonavir, atazanavir/ritonavir : réduisent les taux de lamotrigine
• Paracétamol : léger effet sur la clairance (non significatif cliniquement)
• Pas d'interaction significative avec les ISRS, IRSN, antipsychotiques atypiques, lithium, benzodiazépines

9. Contre-indications

• Hypersensibilité à la lamotrigine ou aux excipients
• Antécédent de SJS ou NET sous lamotrigine (contre-indication absolue à la réintroduction)
• Insuffisance hépatique sévère (réduction posologique si modérée)

10. Grossesse / Allaitement

Grossesse

La lamotrigine est l'un des thymorégulateurs les plus documentés en grossesse :

• Pas d'augmentation significative du risque de malformations majeures dans les registres (EURAP, NAAED) portant sur plusieurs milliers d'expositions
• Pas d'impact neurodéveloppemental identifié (TSA, TDAH) dans les données disponibles
• Préférée au valproate (tératogène majeur) chez la femme en âge de procréer

Points de vigilance :

• La clairance de la lamotrigine augmente de 50 à 300% pendant la grossesse (induction hormonale des UGT)
• Dosages plasmatiques mensuels recommandés dès le 1er trimestre, avec ajustement posologique
• Réduire les doses dans les jours suivant l'accouchement (chute des estrogènes → remontée brutale des taux)
• Supplémentation en acide folique 5 mg/jour préconceptionnelle et au 1er trimestre

Allaitement

• Passage significatif dans le lait maternel : taux chez le nourrisson pouvant atteindre 30-50% des taux maternels
• Immaturité de la glucuronoconjugaison chez le nouveau-né : risque d'accumulation
• CRAT : allaitement possible sous lamotrigine en monothérapie, avec surveillance clinique du nourrisson (somnolence, rash, prise de poids)
• Privilégier l'allaitement mixte pour limiter l'exposition
• Contre-indiqué en cas de prématurité

11. Sujet âgé

• Pas d'ajustement posologique spécifique en l'absence d'insuffisance rénale ou hépatique
• La clairance de la lamotrigine peut être diminuée de 20-25% après 65 ans
• Titration prudente, doses d'entretien à la partie basse de la fourchette
• Bonne tolérance globale, profil métabolique favorable (pas de prise de poids, pas de syndrome métabolique)
• Interactions à vérifier avec les traitements co-prescrits (inducteurs, inhibiteurs enzymatiques)
• Surveillance du rash cutané identique à l'adulte jeune

12. Sources

1. FDA Prescribing Information — Lamotrigine (révision 2025). Lien
2. StatPearls — Lamotrigine. NCBI Bookshelf. Lien
3. ANSM — RCP Lamotrigine. Lien
4. CRAT — Lamotrigine et grossesse. Lien
5. CRAT — Lamotrigine et allaitement. Lien
6. Lamotrigine and Stevens-Johnson Syndrome Prevention. PMC. Lien
7. A new rapid titration protocol for lamotrigine. PMC. Lien