Acide valproïque (valproate de sodium)

1. DCI / Nom commercial

• DCI : Acide valproïque, valproate de sodium, valpromide
• Noms commerciaux :
  • Dépakine (valproate de sodium) : sirop, solution buvable, comprimés gastro-résistants (200, 500 mg), comprimés LP (Chrono 500 mg), injectable IV
  • Dépakote (divalproex / association valproate de sodium + acide valproïque) : comprimés gastro-résistants 250, 500 mg — AMM spécifique trouble bipolaire
  • Dépamide (valpromide) : comprimé 300 mg — prodrogue de l'acide valproïque
  • Génériques multiples

2. Classe thérapeutique

Antiépileptique à large spectre et thymorégulateur. Classe ATC : N03AG01.

3. Mécanisme d'action

Mécanisme multifactoriel :

• Potentialisation GABAergique : inhibition de la GABA-transaminase et de la succinyl semi-aldéhyde déshydrogénase → augmentation des concentrations cérébrales de GABA
• Blocage des canaux sodiques voltage-dépendants (à doses élevées)
• Modulation des canaux calciques de type T (thalamus, effet anti-absence)
• Inhibition des histones désacétylases (HDAC) : effets épigénétiques, neuroprotection — mais aussi responsable en partie de la tératogénicité
• Modulation de la voie ERK/MAPK et de la signalisation intracellulaire

L'efficacité antimaniaque est principalement attribuée à la potentialisation GABAergique et au blocage sodique.

4. Indications AMM

Épilepsie (Dépakine)

• Épilepsies généralisées : absences, myoclonies, tonico-cloniques généralisées
• Épilepsies partielles (focales) en monothérapie ou association
• Spectre le plus large parmi les antiépileptiques

Trouble bipolaire (Dépakote)

• Traitement des épisodes maniaques en cas de contre-indication ou d'intolérance au lithium
• Prévention des rechutes des épisodes maniaques (AMM Dépakote)
• Moins de preuves que le lithium pour la prévention des épisodes dépressifs

Migraine (hors AMM en France pour cette indication en psychiatrie)

5. Posologie

Trouble bipolaire (Dépakote)

• Dose initiale : 500-750 mg/jour en 2 prises
• Augmentation : par paliers de 250-500 mg tous les 2-3 jours
• Dose cible : 1000-2000 mg/jour
• Dose maximale : 2500 mg/jour

Valproatémie thérapeutique

Situation	Valproatémie cible (mg/L)
Phase aiguë maniaque	80 – 120
Phase d'entretien	50 – 100

• Prélèvement à la vallée (avant la prise du matin)
• Relation concentration-effet moins stricte que pour le lithium, mais utile pour vérifier l'observance et éviter la toxicité

Épilepsie (Dépakine)

• 20-30 mg/kg/jour en 2-3 prises, ajustement selon la réponse clinique et la tolérance

6. Effets indésirables

Fréquents

• Digestifs : nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées (améliorés par la forme gastro-résistante)
• Prise de poids : fréquente et significative (jusqu'à +10 kg), liée à l'augmentation de l'appétit et à la résistance à l'insuline
• Tremblements : dose-dépendants
• Alopécie : souvent transitoire, repousse avec cheveux parfois modifiés (frisés)
• Somnolence, sédation
• Thrombopénie : dose-dépendante, fréquente à fortes doses

Graves

• Hépatotoxicité : hépatite fulminante (très rare chez l'adulte en monothérapie, risque maximal chez l'enfant < 2 ans en polythérapie). Risque dans les 6 premiers mois
• Pancréatite aiguë : rare mais grave, peut survenir à tout moment du traitement
• Hyperammoniémie : fréquente (asymptomatique) ; si symptomatique (confusion, vomissements) → encéphalopathie hyperammoniémique
• Syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) : hyperandrogénie, troubles du cycle — facteur supplémentaire contre l'utilisation chez la femme jeune
• Syndrome parkinsonien : rare, réversible à l'arrêt
• Encéphalopathie : en cas de surdosage ou d'hyperammoniémie

7. Surveillance biologique

Bilan pré-thérapeutique

• NFS avec plaquettes
• Bilan hépatique : ASAT, ALAT, GGT, PAL, bilirubine
• TP / TCA (coagulation)
• Ammoniémie (optionnel, utile comme référence)
• Bêta-hCG : obligatoire chez toute femme en âge de procréer
• Glycémie à jeun, bilan lipidique
• Poids, tour de taille

Surveillance en cours de traitement

Paramètre	Fréquence
NFS, plaquettes	Mensuelle les 6 premiers mois → trimestrielle
Bilan hépatique	Mensuel les 6 premiers mois → trimestriel
Valproatémie	J5-J7 après instauration/modification → trimestrielle à semestrielle
Ammoniémie	Si signes d'appel (confusion, nausées)
Poids	À chaque consultation

Signes d'alerte d'hépatotoxicité (arrêt immédiat)

• Asthénie inexpliquée, anorexie, nausées persistantes
• Ictère, douleurs abdominales
• Réapparition de crises épileptiques
• Transaminases > 3N

8. Interactions médicamenteuses

Interaction MAJEURE : Lamotrigine

Le valproate inhibe la glucuronoconjugaison de la lamotrigine (UGT1A4) :

• Demi-vie de la lamotrigine doublée (25h → 70h)
• Diviser la dose de lamotrigine par 2 et titration plus lente
• Risque accru de SJS si non ajusté
• Réciproquement : la lamotrigine réduit les taux de valproate d'environ 25%

Autres interactions

Médicament	Effet
Carbamazépine	Induction du métabolisme du valproate → baisse des taux. Le valproate inhibe l'époxyde hydrolase → accumulation du métabolite toxique de la CBZ
Phénobarbital, phénytoïne	Inducteurs → baisse de la valproatémie
Méropénème, carbapénèmes	Chute brutale de la valproatémie (jusqu'à -80%) — association contre-indiquée
Aspirine	Déplacement de la liaison protéique → augmentation de la fraction libre
Anticoagulants	Potentialisation de l'effet anticoagulant (inhibition plaquettaire + compétition protéique)
Topiramate	Risque accru d'hyperammoniémie / encéphalopathie

Pas d'interaction significative avec : ISRS, IRSN, lithium, antipsychotiques atypiques (mais additivité des effets métaboliques)

9. Contre-indications

Absolues

• Femme en âge de procréer sans contraception efficace et sans formulaire annuel d'accord de soins signé (réglementation ANSM 2018, renforcée)
• Grossesse : contre-indication absolue dans le trouble bipolaire (tératogène majeur)
• Hépatite aiguë ou chronique active
• Hépatite sévère personnelle ou familiale (notamment médicamenteuse)
• Porphyrie hépatique
• Association aux carbapénèmes

Relatives

• Déficit en enzymes du cycle de l'urée (risque d'hyperammoniémie sévère)
• Thrombopénie sévère préexistante
• Pancréatite dans les antécédents

10. Grossesse / Allaitement

Grossesse — TÉRATOGÈNE MAJEUR

Le valproate est le psychotrope le plus tératogène utilisé en psychiatrie.

• Malformations majeures : 10-11% des expositions au 1er trimestre (vs 2-3% population générale)
  • Spina bifida (1-2%), cardiopathies, fentes labio-palatines, hypospadias, malformations des membres
• Troubles neurodéveloppementaux : 30-40% des enfants exposés in utero
  • Baisse du QI moyen de 7-10 points
  • Risque de TSA multiplié par 3-5
  • TDAH, troubles du langage, retard psychomoteur
• Effets dose-dépendants mais présents même à faibles doses

Réglementation ANSM (depuis 2018) :

• Contre-indiqué dans le trouble bipolaire chez la femme en âge de procréer
• En épilepsie : prescription possible uniquement si aucune alternative, avec formulaire annuel d'accord de soins co-signé (patiente + prescripteur + pharmacien)
• Pictogramme sur la boîte, carnet-patiente obligatoire
• Test de grossesse négatif avant chaque renouvellement

Allaitement

• Passage faible dans le lait maternel (taux nourrisson : 1-10% des taux maternels)
• CRAT : allaitement possible si monothérapie et surveillance clinique du nourrisson
• Surveiller : sédation, hypotonie, mauvaise prise pondérale, hématomes
• NFS du nourrisson si signes d'appel

11. Sujet âgé

• Clairance hépatique diminuée : réduction posologique nécessaire (50-75% de la dose adulte)
• Risque accru de thrombopénie, tremblements, encéphalopathie hyperammoniémique
• Hypoalbuminémie fréquente : augmentation de la fraction libre → toxicité à concentrations totales apparemment normales → doser la fraction libre si doute
• Interactions fréquentes avec les anticoagulants et antiagrégants
• Surveillance hépatique et hématologique renforcée
• Risque de syndrome parkinsonien iatrogène plus élevé

12. Sources

1. StatPearls — Valproic Acid. NCBI Bookshelf. Lien
2. ANSM — Valproate et dérivés : renforcement des conditions de prescription. Lien
3. HAS — ALD n°23 : Troubles bipolaires. Lien
4. CRAT — Acide valproïque et grossesse. Lien
5. CRAT — Acide valproïque et allaitement. Lien
6. Valproate in bipolar disorder: a systematic review. PMC. Lien
7. Vidal — Dépakote. Lien