Fiche molécule clozapine : antipsychotique de référence dans la schizophrénie résistante, risque d'agranulocytose imposant une NFS réglementaire, surveillance métabolique et cardiaque rapprochée.
Clozapine
1. DCI / Nom commercial
- DCI : Clozapine
- Noms commerciaux : Leponex (Mylan/Viatris), génériques multiples
- Formes disponibles : comprimés sécables 25 mg, 100 mg
- Prescription : réservée aux psychiatres hospitaliers et libéraux, soumise à un programme de surveillance hématologique obligatoire
2. Classe thérapeutique
Antipsychotique atypique (dibenzodiazépine). Classe ATC : N05AH02. Premier antipsychotique de 2e génération historiquement, seul antipsychotique avec AMM dans la schizophrénie résistante.
3. Mécanisme d'action
Profil réceptoriel unique parmi les antipsychotiques :
- Antagonisme dopaminergique D1 > D4 > D2 : affinité relativement faible pour les récepteurs D2 (contrairement aux autres AP) → très faible incidence d'effets extrapyramidaux et d'hyperprolactinémie
- Antagonisme sérotoninergique 5-HT2A >> 5-HT2C : contribue à l'efficacité antipsychotique et à la tolérance neurologique
- Antagonisme muscarinique M1, M4 : responsable des effets anticholinergiques (sialorrhée paradoxale par agonisme M4 salivaire)
- Antagonisme histaminique H1 : sédation, prise de poids
- Antagonisme adrénergique α1 : hypotension orthostatique
- Agonisme partiel muscarinique M4 : pourrait contribuer à l'efficacité sur les symptômes cognitifs
L'efficacité unique dans la schizophrénie résistante est probablement liée à ce profil multi-réceptoriel et à la cinétique de liaison rapide aux D2 (fast-off).
4. Indications AMM
Schizophrénie résistante (indication principale)
- Schizophrénie répondant insuffisamment ou intolérante aux autres antipsychotiques (après échec d'au moins 2 antipsychotiques à posologie et durée adéquates, dont au moins 1 atypique)
- Seul antipsychotique avec AMM dans cette indication
- Taux de réponse : 30-60% des patients résistants aux autres traitements
Psychose dans la maladie de Parkinson
- En cas d'échec des autres mesures (réduction du traitement dopaminergique)
- À faibles doses (12,5-50 mg/jour)
Indication non AMM mais validée
- Réduction du risque suicidaire dans la schizophrénie et le trouble schizoaffectif (étude InterSePT)
5. Posologie
Schéma de titration (obligatoire)
| Jour | Posologie |
|---|
| J1 | 12,5 mg (1/2 cp de 25 mg) le soir |
| J2 | 25 mg en 1-2 prises |
| J3-J7 | Augmentation de 25-50 mg/jour |
| S2-S3 | 200-300 mg/jour en 2-3 prises |
| S3-S4+ | Ajustement par paliers de 50-100 mg/semaine |
- Dose cible : 300-450 mg/jour (en 2-3 prises, dose principale le soir)
- Dose maximale : 900 mg/jour
- Dose usuelle : 200-450 mg/jour
Dosage plasmatique (clozapinémie)
- Seuil thérapeutique : ≥ 350 ng/mL (associé à une meilleure réponse clinique)
- Seuil de toxicité : > 1000 ng/mL
- Indications du dosage : non-réponse, suspicion de non-observance, interactions, effets indésirables, tabagisme (inducteur CYP1A2)
- Prélèvement : à la vallée (12h après la dernière prise)
Reprise après interruption
- Arrêt > 48h : reprendre à 12,5 mg/jour et retitrer
- Arrêt > 72h : retitration complète obligatoire (risque d'hypotension sévère, dépression respiratoire)
6. Effets indésirables
Fréquents
- Sédation : très fréquente, surtout en début de traitement
- Sialorrhée (hypersalivation) : paradoxale, 30-80% des patients, surtout nocturne
- Prise de poids : significative (+5-10 kg en moyenne), la plus importante parmi les antipsychotiques
- Constipation : fréquente, potentiellement grave (cf. iléus)
- Tachycardie : fréquente (antagonisme vagal), bénigne en général
- Hypotension orthostatique : surtout en phase de titration
Graves — Hématologiques
- Agranulocytose : 0,5-2% des patients, risque maximal S4-S18
- Définition : PNN < 500/mm³
- Potentiellement fatale si non dépistée → NFS réglementaire obligatoire
- Mécanisme immuno-allergique (non dose-dépendant)
- Contre-indication définitive à la réintroduction après un épisode
- Neutropénie (PNN < 1500/mm³) : 3-7%, souvent transitoire
Graves — Métaboliques
- Syndrome métabolique : 40-50% des patients
- Diabète de type 2 : risque multiplié par 3-5, parfois acidocétose inaugurale
- Dyslipidémie : hypertriglycéridémie ++
Graves — Cardiaques
- Myocardite : 1-3%, risque maximal dans les 2 premiers mois. Souvent infraclinique. Mortalité ~10% si non diagnostiquée
- Cardiomyopathie dilatée : rare, tardive
- Allongement du QTc (rare)
Graves — Digestifs
- Iléus paralytique / constipation sévère : potentiellement fatal. Responsable de plus de décès que l'agranulocytose. Prévention systématique indispensable
Autres
- Crises convulsives : dose-dépendantes (4-5% à doses > 600 mg/jour), seuil épileptogène abaissé
- Syndrome malin des neuroleptiques : rare mais possible
- Pneumonie d'inhalation : liée à la sédation et la sialorrhée
7. Surveillance biologique
Programme de surveillance hématologique (obligatoire, réglementaire)
| Période | Fréquence NFS |
|---|
| S0-S18 (18 premières semaines) | Hebdomadaire |
| S19-S52 (semaines 19 à 52) | Toutes les 2 semaines |
| Au-delà de 1 an | Mensuelle (à vie, tant que le traitement est poursuivi) |
| Après arrêt | NFS hebdomadaire pendant 4 semaines |
Seuils d'alerte NFS
| PNN | Conduite à tenir |
|---|
| ≥ 1500/mm³ | Poursuite du traitement |
| 1000-1500/mm³ (neutropénie) | NFS 2x/semaine, envisager arrêt |
| < 1000/mm³ | Arrêt immédiat, NFS quotidienne, isolement protecteur si < 500 |
| < 500/mm³ (agranulocytose) | Arrêt définitif, hospitalisation, G-CSF, antibioprophylaxie |
Surveillance métabolique
| Paramètre | Fréquence |
|---|
| Glycémie à jeun | M0, M1, M3, M6 puis annuelle |
| HbA1c | M3 puis annuelle |
| Bilan lipidique | M0, M3, M6 puis annuelle |
| Poids, tour de taille, IMC | Mensuel les 3 premiers mois → trimestriel |
Surveillance cardiaque
- Troponine, CRP, ECG : J0, puis hebdomadaire les 4 premières semaines (dépistage myocardite)
- ECG annuel ensuite
- Alerter si : fièvre inexpliquée, tachycardie persistante, dyspnée, douleur thoracique dans les 2 premiers mois
Surveillance digestive
- Interrogatoire systématique sur le transit à chaque consultation
- Laxatifs osmotiques préventifs si constipation
8. Interactions médicamenteuses
Interaction MAJEURE : Tabac (CYP1A2)
- La fumée de tabac (hydrocarbures aromatiques polycycliques) induit le CYP1A2 → diminution de 40-50% de la clozapinémie
- Arrêt du tabac : augmentation brutale des taux → risque de toxicité. Réduire la dose de 30-50% et doser la clozapinémie
- La substitution nicotinique (patchs, gommes) n'a PAS cet effet (c'est la combustion, pas la nicotine)
- Cannabis fumé : même effet inducteur
Autres interactions
| Médicament | Effet |
|---|
| Fluvoxamine (inhibiteur puissant CYP1A2) | Augmentation x2-5 de la clozapinémie — association à éviter ou réduction drastique de la dose |
| Ciprofloxacine (inhibiteur CYP1A2) | Augmentation significative des taux |
| Caféine (substrat CYP1A2) | Compétition modérée, augmentation possible des taux |
| Carbamazépine | CI absolue : risque additif d'agranulocytose + induction enzymatique |
| Benzodiazépines (voie IV) | Risque de dépression cardio-respiratoire — prudence |
| Lithium | Association classique, mais surveillance neurologique (risque SMN-like) |
9. Contre-indications
Absolues
- Antécédent d'agranulocytose sous clozapine
- Impossibilité de se soumettre à la surveillance hématologique
- Granulopénie préexistante (PNN < 1500/mm³)
- Myéloprolifération en cours
- Association à la carbamazépine
- Iléus paralytique
- Myocardite en cours ou antécédent de myocardite sous clozapine
Relatives
- Épilepsie non contrôlée (abaissement du seuil épileptogène)
- Pathologie cardiaque sévère
- Insuffisance hépatique ou rénale sévère
- Hypertrophie prostatique, glaucome à angle fermé (effets anticholinergiques)
10. Grossesse / Allaitement
Grossesse
- Données limitées mais rassurantes sur les malformations (pas de signal tératogène majeur dans les registres)
- Risques néonataux en cas d'exposition au 3e trimestre : sédation, agranulocytose néonatale (très rare), syndrome de sevrage
- Si clozapine indispensable (schizophrénie résistante, pas d'alternative) : poursuite possible avec surveillance rapprochée
- NFS du nouveau-né obligatoire à la naissance et pendant 6 mois
- Ajustement posologique au 3e trimestre (augmentation du volume de distribution) et en post-partum
Allaitement
- Passage dans le lait maternel (taux nourrisson : 10-30% des taux maternels)
- Allaitement déconseillé (CRAT) : risque d'agranulocytose chez le nourrisson, sédation, effets métaboliques
- Si allaitement maintenu malgré tout : NFS du nourrisson mensuelle
11. Sujet âgé
- Sensibilité accrue aux effets sédatifs, hypotenseurs et anticholinergiques
- Doses réduites : 12,5-100 mg/jour habituellement
- Titration très lente
- Risque de chutes (hypotension orthostatique, sédation)
- Risque accru de pneumonie d'inhalation
- Constipation à surveiller de très près (risque d'iléus)
- Surveillance cardiaque renforcée
- AMM dans la psychose parkinsonienne à faibles doses (12,5-50 mg/jour)
12. Sources
- StatPearls — Clozapine. NCBI Bookshelf. Lien
- Clozapine: a comprehensive clinical practice guideline. PMC. Lien
- HAS — ALD n°23 : Schizophrénies. Lien
- ANSM — Clozapine : suivi des risques. Lien
- CRAT — Clozapine et grossesse. Lien
- CRAT — Clozapine et allaitement. Lien
- Vidal — Leponex. Lien