Olanzapine

1. DCI / Nom commercial

• DCI : Olanzapine
• Noms commerciaux :
  • Zyprexa : comprimés (2,5 ; 5 ; 7,5 ; 10 ; 15 ; 20 mg), comprimés orodispersibles (Velotab), poudre IM (action rapide)
  • Zypadhera : forme retard injectable IM (210, 300, 405 mg) toutes les 2-4 semaines
  • Génériques disponibles (formes orales)

2. Classe thérapeutique

Antipsychotique atypique (dibenzodiazépine thiénobenzodiazépine). Classe ATC : N05AH03.

3. Mécanisme d'action

Profil réceptoriel large, similaire à la clozapine :

• Antagonisme D2 : affinité modérée, occupation D2 dose-dépendante (60-80% aux doses thérapeutiques)
• Antagonisme 5-HT2A > D2 : ratio caractéristique des AP atypiques
• Antagonisme 5-HT2C, 5-HT6 : contribue à la prise de poids et aux effets cognitifs
• Antagonisme H1 puissant : sédation marquée et stimulation de l'appétit
• Antagonisme muscarinique M1-M5 : effets anticholinergiques
• Antagonisme α1-adrénergique : hypotension orthostatique

L'efficacité clinique élevée (proche de la clozapine dans certaines études) s'accompagne d'un profil d'effets indésirables métaboliques parmi les plus défavorables des AP atypiques.

4. Indications AMM

Schizophrénie

• Traitement de la schizophrénie chez l'adulte
• Traitement d'entretien (prévention des rechutes)

Trouble bipolaire

• Traitement des épisodes maniaques modérés à sévères
• Prévention des récidives chez les patients ayant répondu au traitement de l'épisode maniaque

Association olanzapine + fluoxétine

• Dépression bipolaire résistante (AMM FDA, pas en France — utilisée hors AMM)

5. Posologie

Schizophrénie

• Dose initiale : 10 mg/jour en une prise (le soir, du fait de la sédation)
• Dose cible : 10-20 mg/jour
• Fourchette : 5-20 mg/jour
• Dose maximale : 20 mg/jour (AMM)

Épisode maniaque

• Dose initiale : 15 mg/jour
• Possibilité d'augmenter à 20 mg/jour selon la réponse

Agitation aiguë (IM action rapide)

• 10 mg IM (5 mg chez le sujet âgé)
• Dose maximale : 3 injections de 10 mg/24h, intervalle minimum 2h
• Ne pas associer à une BZD injectable (risque de dépression cardio-respiratoire)

Forme retard (Zypadhera)

• 150-405 mg IM toutes les 2-4 semaines selon les doses orales antérieures
• Surveillance obligatoire 3h après chaque injection (syndrome post-injection : sédation profonde, confusion, coma — incidence ~0,1% par injection)

6. Effets indésirables

Fréquents — Syndrome métabolique (problème majeur)

• Prise de poids : la plus importante des AP atypiques (avec la clozapine), +5 à 12 kg en moyenne la première année
• Diabète de type 2 : risque multiplié par 2-3, parfois acidocétose inaugurale
• Dyslipidémie : hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie
• Syndrome métabolique : jusqu'à 40-50% des patients traités au long cours
• Sédation : marquée, surtout en début de traitement (effet H1)
• Augmentation de l'appétit : quasi-constante

Fréquents — Autres

• Hypotension orthostatique (initiation)
• Constipation, sécheresse buccale (effets anticholinergiques)
• Élévation des transaminases (transitoire, bénigne)
• Hyperprolactinémie modérée (moins qu'avec la rispéridone)

Graves

• Acidocétose diabétique : peut être inaugurale, parfois fatale
• Syndrome post-injection (Zypadhera) : sédation profonde, confusion, coma dans les 3h suivant l'injection
• Syndrome malin des neuroleptiques (rare)
• Dyskinésies tardives (rares)
• Allongement du QTc (rare)
• Neutropénie (rare)

7. Surveillance biologique

Bilan initial

• Poids, tour de taille, IMC, TA
• Glycémie à jeun, HbA1c
• Bilan lipidique complet
• Bilan hépatique
• NFS
• ECG (si facteurs de risque)
• Prolactinémie (optionnel)

Suivi — Surveillance métabolique renforcée

Paramètre	Fréquence
Poids	Mensuel les 3 premiers mois → trimestriel
Glycémie à jeun	M1, M3, M6 puis semestrielle
HbA1c	M3 puis annuelle
Bilan lipidique	M3, M6 puis annuel
Tour de taille, TA	Trimestriel
Bilan hépatique	Si signes d'appel

Critères d'alerte métabolique

• Prise de poids > 7% du poids initial : réévaluer le traitement
• Glycémie à jeun > 1,10 g/L : surveillance renforcée, mesures hygiéno-diététiques
• Tour de taille > 94 cm (H) ou > 80 cm (F) : intervention nutritionnelle

8. Interactions médicamenteuses

Métabolisme : principalement CYP1A2 (+ CYP2D6 accessoire)

Interaction	Effet	Conduite à tenir
Tabac (inducteur CYP1A2)	Diminution de 40% des taux	Augmenter la dose chez les fumeurs. Arrêt tabac = réduire de 30-50%
Fluvoxamine (inhibiteur CYP1A2)	Augmentation significative	Réduire la dose
Ciprofloxacine (inhibiteur CYP1A2)	Augmentation des taux	Surveillance
Carbamazépine (inducteur CYP3A4/1A2)	Diminution des taux	Augmenter la dose si nécessaire

Autres

• BZD injectables : ne pas associer à l'olanzapine IM (dépression cardio-respiratoire)
• Pas d'interaction majeure avec le lithium, le valproate
• Association possible avec les antidépresseurs (pas d'ajustement spécifique)

9. Contre-indications

• Hypersensibilité à l'olanzapine
• Risque de glaucome à angle fermé (effets anticholinergiques)
• Prudence majeure : diabète établi, obésité, antécédents familiaux de diabète

10. Grossesse / Allaitement

Grossesse

• Données assez nombreuses, globalement rassurantes sur les malformations
• Signal possible d'augmentation du poids de naissance et de macrosomie (lié aux effets métaboliques maternels)
• Risque de diabète gestationnel majoré
• Risques néonataux au 3e trimestre : sédation, agitation, symptômes extrapyramidaux
• CRAT : utilisation possible si nécessaire, préférer la quétiapine en première intention si possible (mieux documentée)

Allaitement

• Passage faible dans le lait maternel
• CRAT : allaitement possible sous olanzapine en monothérapie
• Surveiller : sédation, prise de poids du nourrisson

11. Sujet âgé

• Avertissement FDA/EMA : mortalité augmentée chez les patients âgés déments sous antipsychotiques
• Doses réduites : 2,5-10 mg/jour
• Risque accru d'hypotension orthostatique, de chutes, de sédation excessive
• Effets anticholinergiques : risque de confusion, rétention urinaire, constipation sévère
• Syndrome métabolique : surveillance renforcée dans une population souvent déjà à risque
• L'olanzapine IM à faible dose (2,5-5 mg) peut être utile dans l'agitation aiguë du sujet âgé

12. Sources

1. StatPearls — Olanzapine. NCBI Bookshelf. Lien
2. Vidal — Zyprexa. Lien
3. HAS — ALD n°23 : Schizophrénies. Lien
4. CRAT — Olanzapine et grossesse. Lien
5. CRAT — Olanzapine et allaitement. Lien
6. Metabolic effects of olanzapine. PMC. Lien