Syndrome sérotoninergique : diagnostic, pièges et prise en charge

Le syndrome sérotoninergique (SS) est une complication iatrogène potentiellement létale, liée à un excès d'activité sérotoninergique centrale et périphérique. En psychiatrie, où la polypharmacie sérotoninergique est fréquente, c'est un diagnostic qu'il faut savoir évoquer rapidement — d'autant qu'il est souvent confondu avec un syndrome malin des neuroleptiques ou une décompensation psychiatrique.

Physiopathologie en bref

Le SS résulte d'une hyperstimulation des récepteurs 5-HT1A et 5-HT2A, principalement au niveau du tronc cérébral et de la moelle épinière. Tous les mécanismes qui augmentent la sérotonine synaptique peuvent contribuer :

• Inhibition de la recapture : ISRS, IRSN, tricycliques, tramadol, mépéridine
• Inhibition de la dégradation : IMAO (irréversibles et réversibles), linézolide, bleu de méthylène
• Augmentation de la libération : amphétamines, MDMA, mirtazapine
• Agonisme direct : triptans, buspirone, LSD, fentanyl
• Précurseur : L-tryptophane

Le risque est maximal lors des associations et des modifications de traitement (initiation, augmentation de dose, switch sans wash-out suffisant).

Les associations à haut risque en pratique psychiatrique

Combinaisons formellement contre-indiquées

Association	Mécanisme	Risque
ISRS/IRSN + IMAO irréversible	Double augmentation majeure de la 5-HT	SS sévère, décès possibles
ISRS/IRSN + linézolide	Linézolide = IMAO réversible non sélectif	SS dans < 0.5 % mais cas graves rapportés
ISRS + bleu de méthylène IV	IMAO puissant in vivo	Cas fatals décrits en peropératoire

Combinaisons à risque modéré (surveillance renforcée)

• ISRS + tramadol : reporting odds ratio de 41,95 dans la base FAERS de la FDA — association très fréquente et sous-estimée
• ISRS + triptans : risque théorique surévalué par la FDA en 2006, mais cas cliniques rares ; la prudence reste de mise
• ISRS + lithium : risque faible mais documenté, surtout à doses élevées
• Venlafaxine à haute dose : inhibition combinée 5-HT + NA, risque dose-dépendant
• Associations d'antidépresseurs (ISRS + mirtazapine, ISRS + tricyclique) : pratique courante dans la dépression résistante, mais impose une vigilance clinique

Les « IMAO cachés » — pièges diagnostiques

Le linézolide (antibiotique oxazolidinone) et le bleu de méthylène (utilisé en chirurgie et dans le traitement de la méthémoglobinémie) possèdent une activité IMAO souvent méconnue des prescripteurs non-psychiatres. Plusieurs cas de SS ont été rapportés chez des patients sous ISRS recevant ces traitements en contexte médico-chirurgical, sans que le psychiatre ait été consulté.

Point pratique : informer systématiquement les correspondants (anesthésistes, infectiologues) du traitement sérotoninergique en cours.

Diagnostic : les critères de Hunter (2003)

Les critères de Hunter (Hunter Serotonin Toxicity Criteria) ont remplacé les anciens critères de Sternbach. Ils sont plus simples, plus sensibles (84 %) et surtout plus spécifiques (97 %).

Prérequis : exposition à un agent sérotoninergique, ET au moins un des critères suivants :

1. Clonus spontané
2. Clonus inductible + agitation OU diaphorèse
3. Clonus oculaire + agitation OU diaphorèse
4. Tremblements + hyperréflexie
5. Hypertonie + température > 38 °C + clonus oculaire OU inductible

Le clonus (spontané, inductible ou oculaire) est la clé sémiologique. C'est le signe le plus discriminant par rapport au syndrome malin des neuroleptiques (qui se caractérise par une rigidité en tuyau de plomb et une bradykinésie).

Diagnostic différentiel : SS vs syndrome malin des neuroleptiques

Critère	Syndrome sérotoninergique	Syndrome malin des neuroleptiques
Délai d'apparition	Heures (< 24 h)	Jours à semaines
Tonus musculaire	Hyperréflexie, clonus	Rigidité plastique (« tuyau de plomb »)
Mydriase	Fréquente	Rare
Transit	Diarrhée, hyperpéristaltisme	Constipation, iléus
CPK	Modérément élevées	Très élevées (> 1000 UI/L)
Évolution à l'arrêt	Résolution en 24-72 h	Résolution en 1-2 semaines

Prise en charge

Cas légers (tremblements, hyperréflexie, agitation modérée)

• Arrêt immédiat du ou des agents sérotoninergiques
• Surveillance clinique rapprochée (pouls, TA, température, conscience)
• Benzodiazépines pour l'agitation et les myoclonies (diazépam 5-10 mg IV ou per os)
• Résolution habituelle en 24-72 heures

Cas modérés à sévères (hyperthermie > 38,5 °C, clonus marqué, instabilité hémodynamique)

• Transfert en réanimation
• Cyproheptadine (Périactine) : antagoniste 5-HT2A — dose de charge 12 mg puis 2 mg/2 h si persistance des symptômes (max 32 mg/j). Disponible uniquement per os ; pas d'évidence de haut niveau mais profil de sécurité favorable
• Refroidissement externe si hyperthermie (les antipyrétiques type paracétamol sont inefficaces car l'hyperthermie est d'origine musculaire, non hypothalamique)
• Intubation et curarisation si rigidité sévère avec hyperthermie menaçante
• Éviter : bromocriptine (utile dans le SMN, délétère dans le SS), propranolol (masque la tachycardie sans traiter la cause)

Points clés pour la pratique

1. Évoquer le SS devant toute triade agitation + clonus + diaphorèse chez un patient sous sérotoninergique
2. Chercher le clonus : c'est le signe pivot — flexion dorsale rapide de la cheville, observer les oscillations
3. Interroger la pharmacie complète : automédication (millepertuis, dextrométhorphane), traitements non-psychiatriques (tramadol, linézolide)
4. Respecter les délais de wash-out lors des switchs : 2 semaines après un ISRS, 5 semaines après la fluoxétine (métabolite actif à demi-vie longue), 2 semaines avant un IMAO
5. Informer les correspondants de tout traitement sérotoninergique en cours, particulièrement avant une chirurgie

---

Le syndrome sérotoninergique est une urgence « de couloir » — le diagnostic se fait au lit du patient, sans examen complémentaire spécifique. En psychiatrie, notre meilleure arme reste la prévention : connaître les associations à risque et respecter les règles de switch.