Valproate : thymorégulateur de référence en 2025

Le valproate (acide valproïque, divalproex) occupe une place de choix dans l'arsenal thymorégulateur depuis les années 1960. Malgré l'émergence de nouvelles molécules, il reste indispensable dans la prise en charge du trouble bipolaire — à condition d'en maîtriser la pharmacologie, la surveillance et les contre-indications absolues.

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Mécanisme d'action

Le valproate agit par plusieurs voies complémentaires :

• Inhibition des canaux sodiques voltage-dépendants : stabilisation membranaire des neurones hyperexcitables
• Potentialisation GABAergique : augmentation de la synthèse et réduction de la dégradation du GABA via inhibition de la GABA-transaminase
• Inhibition des canaux calciques de type T : contribution à l'effet antimaniacal
• Modulation épigénétique : inhibition des histones déacétylases (HDAC), expliquant en partie ses effets neuroprotecteurs et stabilisateurs de l'humeur à long terme

Cette pleiotropie d'action le distingue des thymorégulateurs purs comme le lithium, et rend compte de son efficacité aussi bien dans les phases maniaques que dans la prévention des rechutes.

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Indications AMM en psychiatrie

Indication	Spécialité concernée
Traitement de l'épisode maniaque	Dépakine®, Dépakote®, Dépamide®
Prévention des rechutes du trouble bipolaire	Dépakote® (divalproex)
Trouble schizo-affectif (hors AMM, pratique courante)	—

Note 2025 : suite aux restrictions de l'EMA (2018 puis renforcées en 2023), le valproate est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer sauf programme de prévention des grossesses (PPP) strict et traitement antiépileptique sans alternative viable. En psychiatrie pure (trouble bipolaire sans épilepsie), les nouvelles prescriptions sont soumises à des conditions renforcées.

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Posologie

Forme orale (Dépakine® chrono, Dépakote®)

• Épisode maniaque aigu : initier à 500–750 mg/j en 1 à 2 prises, augmenter par paliers de 250–500 mg tous les 2–3 jours
• Cible thérapeutique : 50–100 mg/L (taux résiduel plasmatique)
• Dose d'entretien habituelle : 1 000–2 000 mg/j (max 60 mg/kg/j)
• Préférer la forme à libération prolongée (Dépakine® chrono) pour améliorer la tolérance digestive et stabiliser les pics plasmatiques

Charge rapide (loading dose)

En phase maniaque sévère hospitalisée : 20–30 mg/kg/j pendant 3–5 jours, puis ajustement sur taux sanguin. Cette stratégie accélère l'obtention de concentrations thérapeutiques.

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Surveillance biologique

Avant l'instauration

• NFS-plaquettes
• Bilan hépatique complet (ASAT, ALAT, GGT, PAL, bilirubine)
• Bilan de coagulation (TP, TCA)
• Ammoniémie si doute clinique
• β-hCG chez toute femme en âge de procréer

Après initiation

Paramètre	Fréquence
Taux résiduel de valproate	À J7, J14, puis à chaque changement de dose ; stable : tous les 6 mois
Bilan hépatique	J15, M1, M3, puis annuellement
NFS-plaquettes	M1, M3, puis annuellement
Poids / IMC	Trimestriel (prise de poids fréquente)
Ammoniémie	Si signes d'encéphalopathie

Piège clinique : une thrombopénie asymptomatique légère à modérée (plaquettes > 80 G/L) est fréquente et ne justifie pas d'arrêt systématique. En dessous de 80 G/L ou en cas de purpura, discuter l'arrêt.

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Effets indésirables

Fréquents (> 10 %)

• Prise de poids : inévitable chez 20–40 % des patients ; mécanisme multifactoriel (appétit, insulinorésistance, leptine)
• Tremblements : fins, posturo-cinétiques, dose-dépendants ; réductibles par bêta-bloquants
• Alopécie : touche surtout les femmes ; réversible ; la supplémentation en zinc + sélénium peut aider
• Troubles digestifs (nausées, épigastralgies) : minimisés par la forme LP et la prise au repas

Rares mais graves

• Hépatotoxicité : idiosyncrasique, risque maximal dans les 6 premiers mois, surtout chez l'enfant < 2 ans. Arrêt immédiat si élévation > 3× la normale ou ictère
• Hyperammoniémie : peut survenir sans atteinte hépatique ; tableau d'encéphalopathie subaiguë. Penser à doser l'ammoniémie devant tout trouble cognitif inexpliqué sous valproate
• Pancréatite aiguë : rare (< 0,5 %), urgence
• Thrombopénie sévère et allongement du TP
• Syndrome de Stevens-Johnson : très rare

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Interactions médicamenteuses majeures

Association	Conséquence	Conduite à tenir
Lamotrigine	Valproate inhibe le métabolisme → concentrations de lamotrigine × 2	Réduire de moitié la dose de lamotrigine
Carbamazépine	Carbamazépine induit le CYP → baisse du valproate	Augmenter la dose de valproate, surveiller taux
Aspirine forte dose	Déplacement liaison protéique → toxicité valproate	Éviter, ou surveiller taux libre
Érythromycine / clarithromycine	Inhibition CYP → élévation valproate	Surveiller taux, signes toxiques
Méropénème / imipénème	Réduction dramatique et rapide du taux plasmatique	Contre-indication relative ; si indispensable, surveillance étroite
Zidovudine	Valproate inhibe glucuronidation → toxicité AZT	Éviter
Médicaments hépatotoxiques	Potentialisation	Prudence, surveiller bilan hépatique

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Contre-indications absolues

• Grossesse (voir ci-dessous)
• Insuffisance hépatique sévère / hépatite active
• Porphyries
• Antécédents d'hépatotoxicité aux valproates

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Grossesse et allaitement

Risque tératogène — données LECRAT

Le valproate est le tératogène le plus documenté parmi les thymorégulateurs :

• Malformations congénitales majeures : risque augmenté de 2 à 4 fois vs population générale (spina bifida, malformations cardiaques, fentes palatines). Risque global estimé à 10–11 % (vs 2–3 % en population générale)
• Troubles neurodéveloppementaux : risque de trouble du spectre autistique × 3, de QI abaissé (déficit moyen de 7 points vs exposition à la carbamazépine ou au lithium), de TDAH augmenté
• Syndrome dysmorphique : faciès particulier décrit en cas d'exposition anténatale

Source : LECRAT — Valproate de sodium

Recommandations pratiques (EMA 2023)

1. Femme en âge de procréer : le valproate est contre-indiqué sauf nécessité absolue avec Programme de Prévention des Grossesses (PPP) signé par patiente et prescripteur, contraception efficace obligatoire
2. Si grossesse survient sous valproate : ne pas arrêter brutalement (risque de décompensation maniacale sévère), mais adresser en urgence en centre expert pour réévaluation et, si possible, switch progressif
3. Acide folique : supplémentation à 5 mg/j à initier avant toute tentative de conception si le valproate ne peut être arrêté
4. Allaitement : passage dans le lait faible (1–10 % de la dose maternelle). Compatible avec l'allaitement selon le LECRAT, mais surveillance pédiatrique recommandée (ictère, sédation)

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Sujet âgé

• Métabolisme hépatique ralenti → concentrations plasmatiques plus élevées pour une même dose
• Initier à 250–500 mg/j, titration lente
• Risque de tremblements et de chutes augmenté
• Interactions médicamenteuses multipliées (polypharmacie)
• Surveiller ammoniémie (sensibilité accrue à l'encéphalopathie hyperammoniémique)

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Stratégie de switch vers le valproate

Lorsqu'on bascule depuis le lithium (inefficacité ou intolérance) :

• Chevauchement progressif sur 4–6 semaines recommandé pour éviter les fenêtres thérapeutiques
• Initier le valproate à dose croissante avant de diminuer le lithium
• Surveiller la lithiémie pendant le chevauchement (risque de toxicité si lithium + valproate → possible modeste élévation de la lithiémie par compétition rénale)

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Points clés à retenir

1. Taux cible : 50–100 mg/L en résiduel — ne pas hésiter à viser 80–100 mg/L en phase aiguë
2. Bilan hépatique et NFS avant initiation puis à M1, M3 et annuellement
3. PPP obligatoire chez toute femme en âge de procréer (signature patiente + médecin)
4. Hyperammoniémie sans atteinte hépatique : piège diagnostique à ne pas manquer devant un trouble cognitif sous valproate
5. Interaction lamotrigine : toujours réduire de moitié la dose de lamotrigine en cas d'association
6. Carbapénèmes : font chuter le taux de valproate en 24–48h — danger en réanimation

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Sources

• Grunze H et al. The World Journal of Biological Psychiatry, 2018 — Guidelines WFSBP trouble bipolaire
• HAS. Recommandations relatives au valproate, 2022
• LECRAT. Valproate de sodium et grossesse
• EMA. Valproate — mesures de minimisation du risque, 2023
• Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique. Mises au point sur le valproate, 2022